2018年4月17日，国际著名药理学期刊《英国药理学杂志》（British Journal of Pharmacology, IF: 6.81）刊发了郭栋教授团队题为“A two-state model for the kinetics of competitive radioligand binding”的最新研究成果。该研究主要探索了药物与受体结合形成复合体的存在时间，建立了新型的双项结合动力学数学模型，准确的测定了基于G蛋白偶联受体激动剂的结合动力学特征。本课题是主要由我院郭栋教授团队和荷兰莱顿大学A. P. IJzerman教授团队共同完成。该研究也得到了英国斯旺西大学Lloyd Bridge博士和荷兰莱顿大学数学系L. A. Peletiers教授的支持。
药物-受体结合的保留时间（Residence Time, RT）是一项近年来新兴的分子结合动力学（Binding kinetics）概念。此概念最初由美国科学家Copeland等提出，并将其定义为药物与受体结合后，两者形成复合体的存在时间。近期，不同实验室先后在Nature Review Drug Discovery等期刊上讨论并提出，测定RT在早期的药物筛选过程中具有重要的意义。统计结果表明，在已经上市药物中，大多数药物的药效与药物-受体结合的RT成正比。相比之下，药物与受体的结合亲和性（affinity）与药效没有直接的相关性。然而，现阶段的先导药物筛选主要是对结合亲和性进行评价，忽略了药物与受体结合时间的长短。这样所筛选出的化合物尽管具有高亲和力，仍有可能在后期的药效评价中表现出较低的功效，甚至没有功效。因此，有必要在早期的药物发现过程中对药物与受体结合的分子动力学指标进行检测。现有结合动力学检测方法主要基于Motulsky-Mahan数学模型。此模型为单相结合动力学数学模型。然而，大多数G蛋白偶联受体激动剂结合过程为两相，无法使用现有模型进行准确测定。该研究在Motulsky-Mahan数学模型的基础上进行了延伸，创建了新型两相结合动力学数学模型。实验结果表明，该模型能够准确测定GPCR激动剂的结合动力学特征，具有广泛的应用价值。
该研究得到了欧盟药物创新计划K4DD（kinetic for drug discovery）项目、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金以及江苏特聘教授计划等项目的支持。
文章链接：Br J Pharmacol. 2018;175(10):1719-1730.doi: 10.1111/bph.14184.
