停留时间指药物配体与靶点受体结合形成二元复合物的持续时间，和小分子药物的药理活性密切相关。如何精准调控药物配体的停留时间，是药物设计和发现中亟待解决的重要问题。
近日，我院郭栋教授团队再次以封面文章形式，在Journal of Medicinal Chemistry在线发表题为An optical-controlled kinetic switch: fine-tuning of the residence time of an antagonist binding to the vasopressin V2 receptor in in vitro, ex vivo and in vivo models of ADPKD的研究。该研究设计合成了一系列靶向加压素V2受体（V2R）的新型光控型配体小分子，首次实现了对配体与受体结合时间的精准调控，并成功筛选出体内外多囊肾（ADPKD）治疗活性俱佳的化合物。
本工作基于临床候选药物Lixivaptan的分子骨架，采用生物电子等排原理，将其结构中酰胺片段改造为偶氮基，制备了一系列偶氮苯类光控型Lixivaptan衍生物（aLPs）。其中，衍生物aLPs-5g经365 nm光激发为顺式后，其在V2R的停留时间显著延长。利用该化合物的特殊性质，研究者实现了对细胞功能的精准开关。此外，研究者发现在MDCK囊泡模型中，经不同波长光精准激发获得的反式和顺式构型的aLPs-5g，对囊泡的形成和生长的抑制效果明显不同。进一步研究证实，在胚胎肾模型和ADPKD小鼠模型中，顺式构型的aLPs-5g的ADPKD治疗活性更优。总体而言，相关研究结果为精准调控药物受体停留时间探索了一条新的策略。
我院郭栋教授团队通过优化配体与受体结合的停留时间，开展多囊肾疾病治疗药物的设计与发现。自2022年起，已先后在Journal of Medicinal Chemistry发表4篇研究论文，其中3篇被遴选为封面文章。
徐州医科大学郭栋教授、上海科技大学程建军教授为本文的共同通讯作者。徐州医科大学谷小珂教授、研究生袁昊星、赵文超为共同第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省高等学校自然科学基金等经费的支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01625
